抗心律失常药物分类、作用与用法
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心血管系统药物抗心律失常药物分类、作用机制和用法
药物一直是防治快速心律失常的主要手段 , 60年代 ,利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到广泛的应用。到 80年代 ,普罗帕酮、氟卡尼等药物的应用 ,使Ⅰ类药物发展到了顶峰。 9 0年代初 ,CAST结果公布[2] ,人们注意到在心肌梗死后伴室性期前收缩的患者中 ,应用Ⅰ类药物虽可使室性期前收缩减少 ,但总死亡率上升。
(一)抗心律失常药物分类
抗心律失常药物现在广泛使用的是改良的Vaughan Wilams分类 ,根据药物不同的电生理作用分为四类 (表 1)。一种抗心律失常药物的作用可能不是单一的 ,如索他洛尔既有 β受体阻滞 (Ⅱ类 )作用 ,又有延长QT间期 (Ⅲ类 )作用 ;胺碘酮同时表现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类的作用 ,还能阻滞α、β受体 ;普鲁卡因胺属Ⅰa类 ,但它的活性代谢产物N-乙酰普鲁卡因胺(NAPA)具Ⅲ类作用 ;奎尼丁同时兼具Ⅰ、Ⅲ类的作用。可见以上的分类显得过于简单 ,同时还有一些其他抗心律失常药物未能包括在内。因此 ,在19 9 1年国外心律失常专家在意大利西西里岛制定了一个新的分类 ,称为“西西里岛分类”(Sicilian gambit) 。该分类突破传统分类 ,纳入对心律失常药物作用与心律失常机制相关的新概念。“西西里岛分类”根据药物作用的靶点 ,表述了每个药物作用的通道、受体和离子泵 ,根据心律失常不同的离子流基础、形成的易损环节 ,便于选用相应的药物。在此分类中 ,对一些未能归类的药物也找到了相应的位置。该分类有助于理解抗心律失常药物作用的机理 ,但由于心律失常机制的复杂性 ,因此西西里岛分类难于在实际中应用 ,临床上仍习惯地使用Vaughan Wilams分类。药物作用的通道、受体及主要电生理作用见表。#p#副标题#e#
抗心律失常药物分类
类别 作用通道和受体 APD或QT间期 常用代表药物
Ⅰa 阻滞ⅠNa+ + 延长 + 奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺
Ⅰb 阻滞ⅠNa 缩短 + 利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼
Ⅰc 阻滞ⅠNa+ + + 不变 氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪
Ⅱ 阻滞 β1 不变 阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔
阻滞 β1、β2 不变 纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔
Ⅲ 阻滞ⅠKr 延长 + + + 多非利特、索他洛尔、(司美利
特、阿莫兰特 )
阻滞ⅠKr、Ⅰto 延长 + + + 替地沙米、(氨巴利特 )
阻滞ⅠKr激活ⅠNaS 延长 + + + 伊布利特
阻滞ⅠKr、ⅠKs 延长 + + + 胺碘酮、azimilide
阻滞ⅠK,交感末梢 延长 + + + 溴苄胺
排空去甲肾上腺素
Ⅳ 阻滞ⅠCa L 不变 维拉帕米、地尔硫?
其他 开放ⅠK 缩短 + + 腺苷
阻滞M2 缩短 + + 阿托品
阻滞Na/K泵 缩短 + + 地高辛
注 :离子流简称 (正文同此 )ⅠNa:快钠内流 ;ⅠNa S:慢钠内流 ;ⅠK:延迟整流性外向钾流 ;ⅠKr、ⅠKs分别代表快速、缓慢延迟整流性钾流 ;Ⅰto:瞬间外向钾流 ;ⅠCa L:L型钙电流 ;β、M2分别代表肾上腺素能 β受体和毒蕈碱受体。表中 ( )为正在研制的新药。 有人将莫雷西嗪列入Ⅰb类。表内 +表示作用强度#p#副标题#e#
(二)抗心律失常药物作用机制
Ⅰ类药物 :阻滞快钠通道 ,降低 0相上升速率(Vmax) ,减慢心肌传导 ,有效地终止钠通道依赖的折返。Ⅰ类药物根据药物与通道作用动力学和阻滞强度的不同又可分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc类。此类药物与钠通道的结合 /解离动力学有很大差别 ,结合 /解离时间常数 《1s者为Ⅰb类药物 ;≥ 12s者为Ⅰc类药物 ;介于二者之间者为Ⅰa类药物。Ⅰ类药物与开放和失活状态的通道亲和力大 ,因此呈使用依赖。对病态心肌、重症心功能障碍和缺血心肌特别敏感 ,应用要谨慎 ,尤其Ⅰc类药物 ,易诱发致命性心律失常[心室颤动 (室颤 )、无休止室性心动过速(室速 ) ]。
Ⅱ类药物 :阻滞 β 肾上腺素能受体 ,降低交感神经效应 ,减轻由 β 受体介导的心律失常。此类药能降低ⅠCa-L、起搏电流 (Ⅰf) ,由此减慢窦律 ,抑制自律性 ,也能减慢房室结的传导。对病态窦房结综合征或房室传导障碍者作用特别明显。长期口服对病态心肌细胞的复极时间可能有所缩短 ,能降低缺血心肌的复极离散度 ,并能提高致颤阈值 ,由此降低冠心病的猝死率。
Ⅲ类药物 :基本为钾通道阻滞剂 ,延长心肌细胞动作电位时程 ,延长复极时间 ,延长有效不应期 ,有效地终止各种微折返 ,因此能有效地防颤、抗颤。此类药物以阻滞ⅠK 为主 ,偶可增加ⅠNa-S,也可使动作电位时间延长。钾通道种类很多 ,与复极有关的有ⅠKr、ⅠKs、超速延迟整流性钾流 (ⅠKur)、Ⅰto等 ,它们各有相应的阻滞剂。选择性ⅠKr阻滞剂 ,即纯Ⅲ类药物 ,如右旋索他洛尔 (d-sotalol)、多非利特(dofetilide)及其他新开发的药物如司美利特(sematilide)、阿莫兰特 (almokalant)等。ⅠKr是心动过缓时的主要复极电流 ,故此类药物在心率减慢时作用最大 ,表现为逆使用依赖 (reverse use dependence) ,易诱发尖端扭转型室速 (扭转型室速 )。选择性ⅠKs阻滞剂 ,多为混合性或非选择性ⅠK 阻滞剂 ,既阻滞ⅠKr,又阻滞ⅠKs或其他钾通道 ,如胺碘酮、azimilide等。心动过速时 ,ⅠKs复极电流加大 ,因此心率加快时此类药物作用加强 ,表现使用依赖 ,诱发扭转型室速的机率极小。胺碘酮是多通道阻滞剂 ,除阻滞ⅠKr、ⅠKs、ⅠKur、背景钾流 (ⅠK1)外 ,也阻滞ⅠNa、ⅠCa-L,因此目前它是一较好的抗心律失常药物 ,不足之处是心外副作用较多 ,可能与其分子中含碘有关。开发中的dronedarone从胺碘酮结构中除去碘 ,初步实验证明它保留了胺碘酮的电生理作用,但是否可替代胺碘酮 ,有待临床实践。伊波利特(ibutilide)阻滞ⅠKr,激活ⅠNa-S,对心房、心室都有作用 ,现用于近期心房颤动(房颤 )的复律。Ⅰto为 1相复极电流 ,目前没有选择性Ⅰto阻滞剂 ,替他沙米(tedisamil)为ⅠKr 和Ⅰto阻滞剂 ,也用于房颤的治疗。ⅠKur只分布于心房肌 ,对心室肌无影响 ,开发选择性ⅠKur阻滞剂用于治疗房性心律失常 ,是Ⅲ类药物开发方向之一。胺碘酮、氨巴利特 (ambasilide)对ⅠKur有阻滞作用。溴卞胺阻滞ⅠK,延长动作电位 2相 ,因此心电图上不显QT间期延长 ;静注后瞬间作用是交感神经末梢释放去甲肾上腺素 ,表现心率上升、传导加速、有效不应期缩短 ,但随后交感神经末梢排空去甲肾上腺素 ,有效不应期延长 ,缩短正常心肌与缺血心肌之间有效不应期的离散 ;该药曾用于防止室速、室颤电复律后复发 ,但由于复苏后表现低血压 ,加上目前药源不足 ,现已少用。目前已批准用于临床的Ⅲ类药有 :胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、多非利特、伊波利特。#p#副标题#e#
Ⅳ类药物 :为钙通道阻滞剂 ,主要阻滞心肌细胞ⅠCa-L。ⅠCa-L介导的兴奋收缩偶联 ,减慢窦房结和房室结的传导 ,对早后除极和晚后除极电位及ⅠCa-L参与的心律失常有治疗作用。常用的有维拉帕米和地尔硫? ,它们延长房室结有效不应期 ,有效地终止房室结折返性心动过速 ,减慢房颤的心室率 ,也能终止维拉帕米敏感的室速。由于负性肌力作用较强 ,因此在心功能不全时不宜选用。
(三)抗心律失常药物用法
1.Ⅰ类药物
(1)奎尼丁 :是最早应用的抗心律失常药物 ,常用制剂为硫酸奎尼丁 ( 0.2g/片 )。主要用于房颤与心房扑动 (房扑 )的复律、复律后窦律的维持和危及生命的室性心律失常。因其不良反应 ,且有报道本药在维持窦律时死亡率增加 ,近年已少用。应用奎尼丁转复房颤或房扑 ,首先给 0.1g试服剂量 ,观察 2h如无不良反应 ,可以两种方式进行复律 :①0.2g、1次 /8h,连服 3d左右 ,其中有 30%左右的患者可恢复窦律 ; ②首日 0.2g、1次 /2h、共5次 ,次日 0.3g、1次 /2h、共 5次 ,第三日 0.4g、1次 /2h、共 5次。每次给药前测血压和QT间期 ,一旦复律成功 ,以有效单剂量作为维持量 ,每 6~ 8h给药一次。在奎尼丁复律前 ,先用地高辛或 β受体阻滞剂减缓房室结传导 ,给了奎尼丁后应停用地高辛 ,不宜同用。对新近发生的房颤 ,奎尼丁复律的成功率为 70%~ 80%左右。上述方法无效时改用电复律。复律前应纠正心力衰竭 (心衰 )、低血钾和低血镁 ,且不得存在QT间期延长。奎尼丁晕厥或诱发扭转型室速多发生在服药的最初 3d内 ,因此复律宜在医院内进行。
(2)普鲁卡因胺 :有片剂和注射剂 ,用于室上性和室性心律失常的治疗 ,也用于预激综合征房颤合并快速心率 ,或鉴别不清室性或室上性来源的宽QRS心动过速。它至今还是常用药物 ,但在我国无药供应。治疗室速可先给负荷量 15mg/kg,静脉注射 (静注)速度不超过 50mg/min,然后以 2~ 4mg/min静脉滴注(静滴 )维持。为了避免普鲁卡因胺产生的低血压反应 ,用药时应有另外一个静脉通路 ,可随时滴入多巴胺 ,保持在推注普鲁卡因胺过程中血压不降。用药时应有心电图监测。应用普鲁卡因胺负荷量时可产生QRS增宽 ,如超过用药前 50%则提示已达最大的耐受量 ,不可继续使用。静注普鲁卡因胺应取平卧位。口服曾用于治疗室性或房性期前收缩 ,或预防室上速或室速复发 ,用药为 0.25~ 0.5g、1次 /6h,但长期使用可出现狼疮样反应 ,已很少应用。#p#副标题#e#
(3)利多卡因 :对短动作电位时程的心房肌无效 ,因此仅用于室性心律失常。给药方法 :负荷量1.0mg/kg,3~ 5min内静注 ,继以 1~2mg/min静滴维持。如无效 ,5~10min后可重复负荷量 ,但 1h内最大用量不超过 200~300mg( 4.5mg/kg)。连续应用 24~ 48h后半衰期延长 ,应减少维持量。在低心排血量状态 ,70岁以上高龄和肝功能障碍者 ,可接受正常的负荷量 ,但维持量为正常的 1/2。毒性反应表现语言不清、意识改变、肌肉搐动、眩晕和心动过缓。应用过程中随时观察疗效和毒性反应。
(4)美西律 :利多卡因有效者口服美西律亦可有效 ,起始剂量 100~150mg、1次 /8h,如需要 ,2~ 3d后可增减 50mg。宜与食物同服 ,以减少消化道反应。神经系统副作用也常见 ,如眩晕、震颤、运动失调、语音不清、视力模糊等。有效血浓度与毒性血浓度接近 ,因此剂量不宜过大。
(5)莫雷西嗪 :房性和室性心律失常都有效 ,剂量 150mg、1次 /8h。如需要 ,2~3d后可增量 50mg/次 ,但不宜超过 250mg、1次 /8h。副作用包括恶心、呕吐、眩晕、焦虑、口干、头痛、视力模糊等。
(6)普罗帕酮 :适用于室上性和室性心律失常的治疗。口服初始剂量 15 0mg、1次 /8h,如需要 ,3~ 4d后加量到 200mg、1次 /8h。最大 200mg、1次/6h。如原有QRS波增宽者 ,剂量不得 》15 0mg、1次/8h。静注可用 1~2mg/kg,以 10mg/min静注 ,单次最大剂量不超过 140mg。副作用为室内传导障碍加重 ,QRS波增宽 ,出现负性肌力作用 ,诱发或使原有心衰加重 ,造成低心排血量状态 ,进而室速恶化。因此 ,心肌缺血、心功能不全和室内传导障碍者相对禁忌或慎用。
2.Ⅱ类药物
(1)艾司洛尔 :为静脉注射剂 ,250mg/ml,系 25%乙醇溶液 ,注意药物不能漏出静脉外。主要用于房颤或房扑紧急控制心室率 ,常用于麻醉时。用法 :负荷量 0.5mg/kg,1min内静注 ,继之以0.05mg·kg- 1·min- 1静滴 4min,在 5min末未获得有效反应 ,重复上述负荷量后继以 0.1mg·kg- 1·min- 1滴注 4min。每重复一次 ,维持量增加 0.05mg。一般不超过 0.2 mg·kg- 1·min- 1,连续静滴不超过48h。用药的终点为达到预定心率 ,并监测血压不能过于降低。
其他 β受体阻滞剂 :用于控制房颤和房扑的心室率 ,也可减少房性和室性期前收缩 ,减少室速的复发。口服起始剂量如美托洛尔 25mg、2次 /d,普萘洛尔 10mg、3次 /d,或阿替洛尔12.5~25mg、3次 /d,根据治疗反应和心率增减剂量。#p#副标题#e#
3.Ⅲ类药物
(1)。胺碘酮 :适用于室上性和室性心律失常的治疗 ,可用于器质性心脏病、心功能不全者 ,促心律失常反应少。静注负荷量 150mg( 3~ 5mg/kg) ,10min注入 ,10~ 15min后可重复 ,随后 1~ 1.5mg/min静滴 6h ,以后根据病情逐渐减量至 0.5mg/min。 24h总量一般不超过 1.2g,最大可达 2.2g。主要副作用为低血压 (往往与注射过快有关 )和心动过缓 ,尤其用于心功能明显障碍或心脏明显扩大者 ,更要注意注射速度 ,监测血压。口服胺碘酮负荷量 0.2g、3次/d、共 5~7d ,0.2g、2次 /d、共 5~ 7d ,以后 0.2( 0.1~ 0.3)g、1次 /d维持 ,但要注意根据病情进行个体化治疗。此药含碘量高 ,长期应用的主要副作用为甲状腺功能改变 ,应定期检查甲状腺功能。在常用的维持剂量下很少发生肺纤维化 ,但仍应注意询问病史和体检 ,定期摄胸片 ,以早期发现此并发症。服药期间QT间期均有不同程度的延长 ,一般不是停药的指征。对老年人或窦房结功能低下者 ,胺碘酮进一步抑制窦房结 ,窦性心率 《50次 /min者 ,宜减量或暂停用药。副作用还有日光敏感性皮炎 ,角膜色素沉着 ,但不影响视力。
(2)索他洛尔 :口服剂 ,用于室上性和室性心律失常治疗。常用剂量 80~ 160mg、2次 /d。其半衰期较长 ,由肾脏排出。副作用与剂量有关 ,随剂量增加 ,扭转型室速发生率上升。电解质紊乱如低钾、低镁可加重索他洛尔的毒性作用。用药期间应监测心电图变化 ,当QTc≥ 0.55s时应考虑减量或暂时停药。窦性心动过缓、心衰者不宜选用。
(3)伊布利特:用于转复近期发生的房颤。成人体重≥ 60kg者用 1mg溶于 5%葡萄糖5 0ml内静注。如需要 ,10min后可重复。成人《60kg者 ,以 0.01mg/kg按上法应用。房颤终止则立即停用。肝肾功能不全者无需调整剂量 ,用药中应监测QTc变化。
(4)多非利特:用于房颤复律及维持窦律 ,近年完成了观察充血性心衰合并房颤效果临床试验。口服 250~ 500μg、2次 /d ,肾清除率降低者减为 250μg、1次 /d。该药可以有效转复房颤并保持窦律 ,不增加心衰患者死亡率 ,所以可用于左室功能重度障碍者。该药延长QT间期 ,并导致扭转型室速 ,约占 1%~ 3%。
(5)溴苄胺:常用 5~ 10mg/kg,10min以上静注。用于其他药物无效的严重室性心律失常。因疗效无特殊 ,且可发生血压波动 ,现不常用。#p#副标题#e#
4.Ⅳ类药物
(1)维拉帕米 :用于控制房颤和房扑的心室率 ,减慢窦速。口服 80~ 120mg、1次 /8h,可增加到160mg、1次/8h,最大剂量 480mg/d,老年人酌情减量。静注用于终止阵发性室上性心动过速 (室上速 )和某些特殊类型的室速。剂量 5~ 10mg/5~ 10min静注 ,如无反应 ,15min后可重复 5mg/5min。
(2)地尔硫卓:用于控制房颤和房扑的心室率,减慢窦速。静注负荷量 15~ 25mg ( 0.25mg/kg) ,随后5~ 15mg/h静滴。如首剂负荷量心室率控制不满意 ,15min内再给负荷量。静注地尔硫卓应监测血压。
5.其他
(1)腺苷 :用于终止室上速 ,3~ 6mg、2s内静注 ,2min内不终止 ,可再以 6~ 12mg、2s内推注。三磷酸腺苷适应证与腺苷相同 ,10mg、2s内静注 ,2min内无反应 ,15mg、2s再次推注。此药半衰期极短 ,1~ 2min内效果消失。常有颜面潮红、头痛、恶心、呕吐、咳嗽、胸闷、胸痛等副作用 ,但均在数分钟内消失。由于作用时间短 ,可以反复用药。严重的副作用有窦性停搏、房室传导阻滞等 ,故对有窦房结及(或 )房室传导功能障碍的患者不适用。三磷酸腺苷一次静注剂量 》15mg,副作用发生率增高。此药的优势是起效快 ,无负性肌力作用 ,可用于器质性心脏病的患者。
(2)洋地黄类 :用于终止室上速或控制快速房颤的心室率。毛花甙C 0.4~ 0.8mg稀释后静注 ,可以再追加 0.2~ 0.4mg,24h内不应 》1.2mg ;或地高辛 0.125~ 0.25mg、1次 /d口服 ,用于控制房颤的心室率。洋地黄类适用于心功能不全患者 ,不足之处为起效慢 ,对体力活动等交感神经兴奋时的心室率控制不满意。必要时与 β受体阻滞剂或钙拮抗剂同用 ,但要注意调整地高辛剂量 ,避免过量中毒。
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