回顾拉米夫定的10年国际临床应用

Hann教授从典型病例谈起,介绍了拉米夫定应用于临床10年期间的经验,主要包括拉米夫定可有效抑制乙型肝炎病毒(HBV)、改善慢性乙肝病情、延缓发展至肝硬化的病程、延长部分肝细胞癌(HCC)患者生存期及发生耐药后的对策及治疗方案。
　　
　　从病例分析谈抗HBV治疗的最终目标——预防HCC
　　
　　病例1 患者,亚裔男性,42岁。10年前发现HBsAg (+),HBeAg(+),肝功能正常,肝脏B超未发现异常,随访1年后,患者未坚持继续随访。1个月前,患者因“上腹痛”急诊入院,4个小时后出现休克,经开腹探查,诊为HCC,肿瘤包块破裂。
　　
　　点评:慢性乙型肝炎患者应该保持长期随访,如果这例患者能保持定期随访并积极治疗,最终的结果也许是可以避免的。
　　
　　因此,在目前的临床工作中,慢性乙肝的治疗目标为抑制HBV DNA复制,延缓疾病进展,减少HCC的发生。
　　
　　拉米夫定有效抑制病毒 延缓疾病进展 降低HCC发生
　　
　　研究表明,拉米夫定能快速抑制HBV复制,随着治疗时间延长,HBeAg血清转换率增高,尤其在ALT大于正常上限(ULN)2倍的患者中,疗效更明显。
　　
　　在过去10年中,有慢性乙肝基础疾病的失代偿期肝硬化、肝移植术后、免疫抑制状态的患者,接受拉米夫定治疗后,均有延缓病情、延长生存期的获益。
　　
　　Jefferson医学院的一项应用拉米夫定治疗失代偿期肝硬化的研究显示,42%患者的Child-Pugh评分显著改善,病情保持稳定。从临床应用拉米夫定的经验来看,拉米夫定治疗可延缓甚至逆转肝脏的纤维化病变,从而减少HCC的发生。许多研究证实了这一结论。
　　
　　在抗病毒药物上市之前,单发小细胞HCC(<4 cm)患者即使接受局部治疗,因为没有抗病毒治疗,仍常出现复发或新发病灶。在抗病毒药物上市后,单发小细胞HCC(<4 cm)患者在接受局部治疗的同时,联合抗病毒治疗,极少有复发或新发病灶的情况。#p#副标题#e#
　　
　　美国肝病预防中心纳入从1991年确诊为小细胞HCC(≤4 cm)患者,选择其中肿瘤单发患者15例的随访资料进行分析。结果显示,6例拉米夫定上市之前(-1998年)的患者平均生存期为12个月。在1998年之后接受了抗病毒治疗的9例患者平均生存期为60个月。因此,对于HCC患者,应尽早给予抗病毒治疗,以有效提高生存率和生存质量。
　　
　　拉米夫定耐药对策
　　
　　临床医生的一个顾虑是拉米夫定长期应用过程中的耐药问题。多年的临床实践证明,拉米夫定和阿德福韦联合应用,可有效控制病毒耐药。因此,在发生对拉米夫定耐药之后,换用或联合应用阿德福韦酯(贺维力),可以重新获得病毒学应答。
　　
　　兰佩蒂蔻(Lampertico)在 AASLD 2008上发表的文章显示,拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗5年无病毒学突破和阿德福韦耐药(表1)。优化治疗方案可改善其长期疗效并减少耐药发生。
　　
　　小结:
　　
　　拉米夫定在中国上市的10年时间中,至少8~10年的连续治疗临床数据证实了其确实的疗效,总结其重要的几个特点为:① 有效抑制HBV复制,促使HBeAg阴转及血清转换;② 可延缓肝硬化疾病进展及减少HCC发生;③ 安全性与安慰剂相似;④ 比其他口服抗病毒药物便宜;⑤ 一旦发生耐药,换用阿德福韦或联合应用阿德福韦可有效控制病毒耐药。
　　
　　拉米夫定优化治疗策略
　　
　　在本次巡回演讲中,国内专家指出,拉米夫定由于良好的疗效、安全性及性价比,目前依然是治疗慢性乙肝的基础用药,通过拉米夫定的优化治疗,可以有效提高疗效,降低耐药发生。
　　
　　对慢性乙肝患者进行抗病毒治疗之前,应评价其基线病毒载量、基线ALT水平、依从性、既往治疗史、经济情况等,根据患者个体情况,选择最合适的初始治疗方案。
　　
　　佩列洛(Perrillo)等研究提示基线ALT水平与拉米夫定治疗1年后HBeAg血清转换呈正相关。边(Hen)等的研究显示,HBeAg阳性、基线ALT≥2×ULN、HBV DNA<9 log10 copies/ml的患者与HBeAg阴性、基线HBV DNA<7 log10 copies/ml的患者,接受拉米夫定治疗24周,可取得更好的早期病毒学应答。