科学应用免疫抑制剂(二)
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来氟米特的副作用主要有乏力、上腹不适、恶心、头晕、皮肤搔痒、皮疹、脱发及可逆性肝酶升高。与环磷酰胺、环孢菌素 A 等免疫抑制剂相比,来氟米特的副作用较少。且严重不良反应少,一般不出现肺间质纤维化。患者对来氟米特的耐受性低于柳氮磺胺吡啶,与甲氨喋呤相似。
最近,有人将来氟米特用于系统性红斑狼疮病人的治疗,结果发现,多数( 8/11 )患者的临床症状得到改善。但是,本研究病例较少,来氟米特对系统性红斑狼疮的治疗作用尚需进一步临床试验的评价。
骁悉
骁悉( Mycophðnolað mofðil, 霉酚酸酯,吗替麦考酚酯)是一种新型的免疫抑制剂,其活性成份为次黄嘌呤 5 '磷酸脱氢酶抑制剂 - 霉酚酸。后者则是三磷酸鸟苷( GP )合成的限速酶。由于激活的 、 B 淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤的合成途径,而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此,霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外,骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子(如粘附因子)的表达。
骁悉对系统性红斑狼疮的治疗效果主要表现在以下 3方面: ( 1)改善系统性红斑狼疮患者的全身表现,如发热、关节炎等; ( 2)抑制狼疮性肾炎的进展。临床研究发现,骁悉 2g/d 联合强的松可使 81% 的狼疮肾炎缓解,与环磷酰胺 2-5mg/kg/d 联合强的松的效果相仿。然而,闭经及白细胞减少等不良反应仅见于环磷酰胺组,而未在骁悉治疗组出现。
在激素及常规环磷酰胺无效的红斑性狼疮肾炎的治疗中,骁悉联合激素的治疗效果远优于甲基强的松龙联合环磷酰胺冲击的治疗效果。同时 SLAM 活动指数明显下降,并可降低血肌酐水平。一般认为骁悉对控制狼疮肾炎的效果优于环磷酰胺,且有逆转肾血管病变的作用。另有研究发现,骁悉对膜性肾病有效,并有助于减少激素的用量。 ( 3)抑制系统性红斑狼疮的 细胞、 B 细胞增殖及异常免疫反应。已经证明,骁悉可显著减少系统性红斑狼疮肾炎者肾组织内淋巴细胞(如 CÐ68 )的浸润、 IC 沉积,减低 ANA 、 dsÐNA 抗体、 ANCA 、 SIL-2r 、 NFa 的滴度,并可使 C3 及 C4 水平升高。
骁悉对 IgA 肾病的治疗作用优于强的松,骁悉治疗可使患者的蛋白尿减少、血脂减低及血浆白蛋白升高,其改变程度优于强的松治疗的患者。 临床观察发现,骁悉的不良反应主要有恶心、消化不良、感染、白细胞减少及转氨酶增高等,但比较少见,发生率远低于环磷酰胺。
羟氯喹
作用机制:氯喹 ( 羟氯喹可能也相似 ) 的药理作用尚不十分清楚。有人认为氯喹可通过细胞膜进入细胞浆小泡中浓缩,使小泡中 pH 轻度增高,此情况在巨噬细胞及其他抗原呈递细胞中出现,影响自身抗原加工及自身抗原多肽与Ⅱ型主要组织相容性抗原的结合。还有人认为可能与抑制淋巴细胞的转化和浆细胞的活性有关 , 使 g 球蛋白和类风湿因子的生成减少,抑制淋巴组织和成纤维细胞的增殖;也可抑制单胺氧化酶和胆碱脂酶活性,稳定溶酶体膜,还抑制吞噬细胞的趋化和吞噬功能,从而使局部炎症受到一定的抑制。
临床应用:氯喹对盘状红斑狼疮的疗效显著,尤其是肾上腺皮质激素治疗失败的病人 95% 可以获得临床缓解,但停药后可以复发。另外 , 对干燥综合征、类风湿关节炎及系统性红斑狼疮的关节、肌肉与皮肤损害也有一定疗效。
不良反应: ①胃肠道反应常见,表现为恶心、呕吐、腹泻等,多见于用药初期。肝功能受损偶见; ②皮肤和毛发受损。可引起苔藓样、斑丘疹样、麻疹样等各种皮疹 , 皮肤或头发可以出现灰色低色素或蓝黑色高色素改变 , 多见于长期治疗或大剂量用药的病人; ③神经系统症状 , 如头痛、头晕、失眠和神经紧张等 , 多较轻且可恢复; ④眼部病变可表现为眼球调节反射障碍 , 偶见复视 , 可能为眼肌麻痹所致。氯喹在角膜沉积 , 可出现虹视现象。最严重的眼部毒性是视网膜炎 , 在常规治疗剂量下少见 , 但高剂量和长期使用时可能发生这种不良反应而导致视力减退甚至失明。过去的文献将此副作用强调过度,实际全世界发生例数只有 50 例。#p#分页标题#e#
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