致癌因素是由什么引起的
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一、化学物质
对动物有肯定或可疑致癌作用的化学物质很多,其中有些可能和人类癌瘤有关。多数化学物质需在体内(主要是在肝脏)代谢活化后才致癌,称为间接致癌物。少数化学物质不需在体内进行代谢转化即可致癌,称为直接致癌物。化学致癌物多数是致突变剂(mutagen),具有亲电子基团,能与大分子(如DNA)的亲核基团共价结合,导致其结构改变(如DNA突变)。化学致癌物起启动(initiation)作用,引起癌症发生过程中的始发变化。
(一)间接化学致癌物
1、多环芳烃 存在于石油、煤焦油中。致癌性特别强的有3,4-苯并芘、1,2,5,6-双苯并蒽等。3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成份,可由有机物的燃烧产生,存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率日益增加,与吸烟和大气污染有密切关系。此外,烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃,这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。
2、致癌的芳香胺类 如乙萘胺、联苯胺等,与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料,如过去食品工业中使用的奶油黄(二甲基氨基偶氮苯)和猩红,可引起实验性大白鼠肝细胞癌。
3、亚硝胺类物质 可在许多实验动物诱发各器官的肿瘤,可能引起人胃肠道癌等。肉类食品的保存剂与着色剂可含有亚硝酸盐。亚硝酸盐也可由细菌分解硝酸盐产生。在胃内,亚硝酸盐与来自食物的二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的食道癌发病率很高,与食物中的亚硝胺含量高有关。
4、真菌毒素 黄曲霉菌广泛存在于霉变食品中。霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素(aflatoxin)有许多种,其中黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1)致癌性最强。黄曲霉毒素B1是异环芳烃,在肝脏代谢为环氧化物,可使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性。这种毒素可诱发肝细胞癌。乙型肝炎病毒(HBV)感染导致肝细胞慢性损伤和再生,可能为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了条件。HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用可能是我国肝癌高发地区的主要致肝癌因素。
(二)直接化学致癌物(此类致癌物较少)
主要是烷化剂和酰化剂。有些烷化剂用于临床,如环磷酰胺既是抗癌药物又是很强的免疫抑制剂,用于抗肿瘤治疗和抗免疫治疗。由于它们可能诱发恶性肿瘤(如粒细胞性白血病),应谨慎使用。
二、物理致癌因素
阳光中的紫外线(UV)可引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。UV可使DNA中相邻的两个嘧啶形成二聚体,造成DNA分子复制错误。在正常人,这种DNA损伤通过DNA切除修复(excision repair)机制进行修复。前面我们曾提到一种罕见的常染色体隐性遗传病——着色性干皮病的患者,由于先天性缺乏修复DNA所需的酶,不能将紫外线所致的DNA的损害修复,皮肤癌的发病率很高。
电离辐射(ionizing radiation, 包括X射线、γ射线以及粒子形式的辐射如β粒子等)可引起癌症。放射工作者如长期接触射线而又缺乏有效防护措施,皮肤癌和白血病的发生率较一般人高。辐射能使染色体发生断裂、易位和点突变,导致癌基因激活或者肿瘤抑制基因灭活。
三、病毒
可以导致动物肿瘤的病毒称为肿瘤病毒(tumor virus)。人类某些肿瘤可能与病毒有关。
(一)DNA肿瘤病毒 DNA肿瘤病毒感染细胞后,若病毒基因组整合到宿主DNA中,它们的一些基因产物可以导致细胞转化。有许多DNA病毒可引起动物肿瘤。与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒主要有以下几种。
1、人类乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV) 有多种类型。其中,HPV-6和HPV-11与生殖道和喉等部位的乳头状瘤有关;HPV16、18与宫颈原位癌和浸润癌等有关。HPV的E6和E7蛋白能与Rb和p53蛋白结合,抑制它们的功能。
2、Epstein-Barr病毒(EBV)EB病毒与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌等肿瘤有关。其主要感染人类口咽部上皮细胞和B细胞。EBV能使B细胞发生多克隆性增殖。在此基础上再发生其它突变,如N-ras突变,发展为单克隆增殖,形成淋巴瘤。鼻咽癌在我国南方和东南亚多见,肿瘤中有EBV基因组。
3、乙型肝炎病毒(hepatitis virus B,HBV) HBV本身不含转化基因,病毒DNA的整合也无固定模式。但是,一些研究发现,HBV感染者发生肝细胞癌的几率是未感染者的200倍。这可能与慢性肝损伤使肝细胞不断再生以及HBV产生的HBx蛋白有关。
(二) RNA肿瘤病毒 RNA肿瘤病毒是逆转录病毒(retrovirus),可分为急性转化病毒和慢性转化病毒。急性转化病毒含有病毒癌基因,如v-src,v-abl,v-myb等。病毒感染细胞后,以病毒RNA为模板在逆转录酶(reverse transcriptase)催化下合成DNA,然后整合到宿主DNA中并表达,导致细胞转化。慢性转化病毒本身不含癌基因,但是有很强的促进基因转录的启动子或增强子。逆转录后插入宿主细胞DNA的原癌基因附近,引起原癌基因激活和过度表达,使宿主细胞转化。
主要发生于日本和加勒比海地区的“成人T细胞白血病/淋巴瘤”(ATL),与人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒I(human T-cell leukemia/lymphoma virus I,HTLV-1)有关。HTLV-1不含有已知的癌基因,也不在特定原癌基因附近整合。它的转化活性与其tax基因有关。Tax基因产物可激活几种宿主基因的转录,如c-fos、c-sis、IL-2及其受体的基因及粒细胞-单细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因。这些基因激活后能引起T细胞增生。
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