霍奇金淋巴瘤的分子靶向治疗
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霍奇金淋巴瘤分子靶向治疗
霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s Lymphoma, HL)是起源于淋巴造血组织的恶性肿瘤,多见于欧美等西方发达国家,每年新增病例3-4/10万,而我国和日本的发病率较低,占恶性淋巴瘤的8%左右,其发病与EB病毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、遗传等因素有关,典型的病理学改变为巨大的霍奇金和Reed-Sternberg(HRS)细胞。
虽然化疗和放疗已经使HL成为目前治疗效果最好的肿瘤之一,但严重的致死性远期并发症已经引起广泛的关注,寻找更加高效低毒的治疗模式已经成为目前面临的一大挑战。随着对HL生物学特征更加深入的了解,人们在改良经典的治疗模式,以维持疗效,降低毒性的同时,也在寻找一些针对HL生物特性,旨在改变其恶性生物学行为,包括其发病分子机制的崭新治疗理念,即生物靶向治疗。
1. HL发病分子机制的研究进展
近年来,人们对HL发病的分子机制进行了深入的研究,发现了一些参与淋巴瘤形成、发展的重要分子通路,主要包括:多种信号途径的异常活化、多种抗凋亡机制的存在以及EB病毒(EBV)感染在HL发病中的作用等。
正常细胞的大多数信号通路的激活均是短暂的,并受到精密的调控,但在HRS细胞中,已发现一些信号分子和通路被结构性的异常激活,提供细胞恶性转化、存活和增值的信号,这些分子/通路主要包括Notch1、多种受体酪氨酸激酶(RTKs)、PI3K和MEK/ERK 通路、转录因子NFκB、STAT和AP-1等。逃逸凋亡是肿瘤细胞发病机理中的重要环节,在HRS细胞的恶性转化过程中更是一个关键步骤,前述几个异常活化的信号通路最终都会导致凋亡的抑制,其中NFκB的异常活化可能是最重要的环节。另外,HRS细胞中还发现两条主要的凋亡信号通路受阻,即以肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族为代表的外源性凋亡通路和以凋亡抑制蛋白(IAP)为代表的内源性凋亡信号[17]。研究发现,由于NFκB的结构性激活,HRS细胞表达高水平的细胞FLICE抑制蛋白(cFLIP),使其对TNF受体超家族成员,如CD95介导的凋亡信号产生抗性,或者CD95基因突变,清除了凋亡诱导信号。在HL细胞株或活检标本的HRS细胞中还检测到了凋亡抑制蛋白,尤其是X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)的高表达,从而阻断两条主要凋亡信号的最后共同通路,抑制各种信号诱导的凋亡。该机制是不依赖NFκB激活的。大约40%的cHL患者具有EBV感染,目前研究发现:EBV编码的基因,如病毒潜伏膜蛋白(LMPs)1和2a,可使B细胞受体(BCR)表达缺陷的生发中心B细胞免于凋亡,从而发生恶性转化,证明了EBV感染是HL发病早期过程中的中心环节[18],但其具体机制目前仍不清楚。
2. 主要的分子靶向治疗策略
目前为止,主要的分子靶向治疗方案归纳如下表[19],需要指出的是:尽管部分治疗方案在临床Ⅰ/Ⅱ期试验中取得了令人鼓舞的效果,但尚无任何一种进入Ⅲ期试验,其疗效需进一步确认。
3 目前的问题和未来的方向
HL治疗领域目前仍存在着许多困难,如部分患者,尤其是复发或难治性病例效果不理想,10%成人患者(20-60岁)表现为原发耐药或治疗后1年内复发;大块纵隔结节硬化性HL的青少年患者(15-19岁)目前的治疗效果欠佳;治疗相关的二次肿瘤风险阻碍成人患者疗效的进一步提高;由于发病率低,目前大多数临床试验均很少包括老年HL患者(》60岁),故该年龄组HL治疗的生存率近15年来没有改善;如何根据霍奇金淋巴瘤的生物学特点,设计出一些针对霍奇金淋巴瘤的分子靶向药物等等。总之,尽管HL是目前治疗效果较好的恶性淋巴瘤,但仍有许多有待研究的课题,尚需进行相关基础和临床研究,以求获得更好的治疗效果。
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