胰岛素类似物结构调整
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一.赖脯胰岛素
是人胰岛素B链的28位、29位脯氨酸和赖氨酸的顺序换位。这种互换改变了B链末端的空间结构,减少了二聚体内胰岛素单体间的非极性接触和β片层间的相互作用,使胰岛素的自我聚合特性发生改变,易于解离,注射后能较快分解,从而在皮下注射后吸收迅速,起效快、消除更快、作用持续时间短,模拟胰岛素的第一时相的分泌。可在餐前、餐时、餐后注射,并可减少低血糖的发生。
二.门冬胰岛素
利用啤酒酵母属,采用重组DNA技术合成,将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代,此种改变旨在天门冬氨酸的阴离子的引进,电荷排斥来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合。与人胰岛素相比,减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度,使之分子的聚合减少,从而迅速地解离为单体。皮下注射后10~20分钟内起效,并可降低餐后的血糖曲线和糖化血红蛋白A(HbA1c)。
三.地特胰岛素
地特胰岛素(Detemir)与人胰岛素相比,去除了30位的氨基酸,并在B链的29位点连接14-C脂肪酸链,但仍有锌离子存在,胰岛素的分子以六聚体的形式表达。皮下注射后吸收和扩散缓慢,在血浆中99%与白蛋白结合,以极其缓慢的速度释放进入血液,血浆浓度平稳,峰谷曲线小,作用持续时间长。同时制剂为澄清的液体,注射时剂量便于掌握和准确。国外对1000名1型糖尿病患者研究中发现,其降低HbA1c的效果优于NPH,在夜间发生低血糖的几率少于NPH。
四.甘精胰岛素
在B链的C端增加2个精氨酸残基,且A21的门冬酰胺残基被甘氨酸取代,使得蛋白分子的等当点向酸性偏移,促使在pH4时能完全溶解,而在更高的pH4时溶解度较低;另外,其六聚体的稳定性增加,注射后可在皮下形成微沉淀,以后缓慢、持续地溶解和吸收,并在24小时内不断被吸收入血,不产生血浆峰浓度值,有效作用呈平坦直线,药物释放比传统胰岛素制剂,如球蛋白锌、中性精蛋白锌胰岛素(NPH)更加贴近正常基础的人胰岛素,同时在夜间发生低血糖的概率较低。
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